基本信息

品系建立

Kras是一个原癌基因，Kras基因的突变是最常见的癌症发生的驱动因素。KRAS G12D突变是胰腺癌和结直肠癌最常见的突变类型，也广泛存在于肺癌和直肠癌中。Trp53是一个抑癌基因，Trp53突变与肿瘤的转移有密切的关系。人TP53在癌症中最常见的突变为R175H，小鼠Trp53 R172H突变和人TP53 R175H突变高度同源，都促进肿瘤的发展和转移。

KPC ER小鼠（也称KPPC小鼠）在诱导前，突变的Kras基因被一段名为LSL（LoxP-Stop-LoxP） 的序列所沉默，而Trp53基因的两侧则被插入了loxP位点。当他莫昔芬激活Pdx1-Cre重组酶后，酶会精准识别并切割这些loxP位点，从而一举移除Kras基因前的终止信号使其开始表达，同时删除Trp53基因的关键片段使其功能丧失。这种“一步诱导，双基因改造”的机制，确保了肿瘤在胰腺表达，该小鼠的优势是模拟腺泡起源的胰腺导管腺癌。

其中一种诱导方式为母鼠产后第 0、1、2、4 天灌胃6 mg玉米油溶解的他莫昔芬，幼鼠通过乳汁摄取药物完成胰腺 Cre 重组激活， 诱导8-10周内即可出现腺泡 - 导管化生（ADM）与胰腺上皮内瘤变（PanIN）；14-16周进展为浸润性胰腺导管腺癌，肿瘤可自发转移至肝脏、肺、壁层腹膜及膈肌。胰腺病灶组织学检测可见多灶性肿瘤，自发肿瘤发生率100%。

表型数据^[1]

图1. KPC ER小鼠诱导方式（出生后第8周，连续6天每天腹腔注射一次他莫昔芬溶液（用玉米油配制成10 mg/mL的浓度），剂量为100 mg/kg）^[1]

1. 生存曲线

图2. KPC ER小鼠与KPPS小鼠经他莫昔芬诱导后生存曲线对比

由图可知，KPC ER经诱导后，中位生存期为13周。

2. HE染色

图3. 他莫昔芬诱导KPPC小鼠24周胰腺组织HE染色(bar = 200 μm)，典型浸润性胰腺导管腺癌（PDAC）表型

3. KPPC肿瘤组织人工空间分区标注示意图

图4. KPPC小鼠胰腺肿瘤组织人工空间分区标注示意图

由图可知：蓝色（Cancer-KPPC）为KPPC小鼠肿瘤上皮区域，恶性胰腺导管腺癌细胞巢 / 腺体；黄色（Juxtatumoral-KPPC）为KPPC小鼠紧邻瘤间质，紧贴肿瘤上皮的促纤维增生间质；灰色（Peritumoral-KPPC）为KPPC小鼠远端瘤周间质，距离肿瘤上皮更远的纤维间质。

4. KPPC小鼠肿瘤组织特征性标志物的空间分布

图5. 胰腺腺泡细胞来源肿瘤标志物在KPPC小鼠组织中的空间分布

KPC小鼠应用领域

1. 自发胰腺癌模型

2. 肿瘤微环境与免疫：研究免疫抑制机制及特定免疫分子（如TREM2、GAL3）在肿瘤中的作用。

3. 药物研发与耐药：用于评估新型抗PDAC药物（如KRAS抑制剂）的疗效，并探索耐药机制。

4. 肿瘤发生与演进：模拟从癌前病变到浸润癌、转移的全过程，用于研究驱动基因及其他基因在致癌中的作用。

参考文章

[1] Cui M, Bai J, Chang X, Xiao R, Mo S, Soares KC, Yang S, You L, Liao Q, He J, Hu Y, Zhao Y. Comparative spatial transcriptomics of pancreatic cancer with ductal and acinar origins in mouse models. Clin Transl Med. 2025 Aug;15(8):e70416.